Krztusiec – antybiotykoterapia w świetle EBM (medycyny opartej na dowodach)

Podstawowe źródło wiedzy dla lekarzy pod tytułem „Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2010” (lektura obowiązkowa dla rodziców!) podaje następującą informację odnośnie skuteczności interwencji różnymi antybiotykami u chorych na krztusiec:

„Warto zaznaczyć, że samo stosowanie antybiotyku w zakażeniu krztuścem nie wpływa na przebieg choroby, a jedynie ogranicza transmisję zakażenia [91].”

Źródło: Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego 2010

Powód:

„Patomechanizm krztuśca w uproszczeniu polega na uszkodzeniu błon śluzowych układu oddechowego przez toksyny krztuścowe, dlatego leczenie antybiotykiem, gdy doszło już do uszkodzenia śluzówki aczkolwiek zabija bakterie, to nie łagodzi objawów klinicznych.”

Warto też wiedzieć, że:

„Mimo że u 80-90% nieleczonych chorych na krztusiec obserwuje się samoistną eliminację B. pertussis z nosowej części gardła w ciągu 3-4 tygodni od pojawienia się kaszlu, to u nieleczonych i nieszczepionych niemowląt dodatnie wyniki posiewu mogą się utrzymywać przez ponad 6 tygodni.[23] … Niemowlęta leczy się w okresie do 6 tygodni od pojawienia się kaszlu, a chorych po ukończeniu 1. roku życia – do 3 tygodni. Zalecane leczenie polega na stosowaniu makrolidu: azytromycyny przez 5 dni, klarytromycyny przez 7 dni”

Źródło: Medycyna Praktyczna 2010

Obecnie stosowane antybiotyki, czyli azytromycyna i klarytromycyna działają rzekomo skuteczniej niż jej poprzednicy np. erytromycyna. Tylko co to dokładnie znaczy? W poniższym tekście przedstawiono naukowe publikacje pokazujące, że stosowana do niedawna antybiotykoterapia erytromycyną wpływała negatywnie na przebieg choroby, a profilaktyka erytromycyną nie zapobiegała chorobie u osób eksponowanych na zakażanie – fakty, o których większość praktykujących lekarzy nie ma pojęcia.

Antybiotykoterapia jest podstawowym narzędziem w terapii przeciwkrztuścowej (Medycyna Praktyczna 2008, Medycyna Praktyczna 2010) i jest ona stosowana u osób chorych jak również w stosunku do osób z kontaktu (Medycyna Praktyczna 2006). W powyższych publikacjach Medycyny Praktycznej znajdziemy następujące stwierdzenia:

„Celem antybiotykoterapii w  zakażeniu pałeczką krztuśca są:


1) eradykacja pałeczek B. pertussis z nosogardzieli i przerwanie transmisji zakażenia,


2) zmniejszenie populacji drobnoustrojów i  przez to  zmniejszenie ilości toksyny krztuścowej, która jest odpowiedzialna za  wystąpienie większości objawów klinicznych (w  tym paroksyzmalnego kaszlu) oraz laboratoryjnych (limfocytozy).  Osiągnięcie tych celów zależy od  czasu rozpoczęcia antybiotykoterapii.

(…) Ponieważ kaszel w  stadium kataralnym (początkowym) jest niecharakterystyczny, często nie pozwala na  rozpoznanie choroby (o  ile nie ma  epidemii lub potwierdzonego kontaktu z  chorym), dlatego w  tym teoretycznie najbardziej korzystnym dla chemioterapii okresie zakażenia rzadko rozpoczyna się antybiotykoterapię.”

Czy to przypadek, że komentujący dr  hab. n. med. Leszek Szenbornnie wspomina bezpośrednio nic o wpływie antybiotykoterapii na skrócenie czasu występowania objawów krztuścowych?  Inne ciekawe stwierdzenia z obecnych rekomendacji to:

  • „Ryzyko zgonu:Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupami otrzymującymi: chlorotetracyklinę vs chloramfenikol oraz ampicylinę vs oksytetracyklinę lub vs chloramfenikol lub vs erytromycynę lub vs grupa nieleczona.”
  • „Złagodzenie objawów klinicznych: Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupami otrzymującymi: trimetoprim +sulfametoksazol vs tetracyklinę, estolan erytromycyny przez 14  dni vs etylobursztynian erytromycyny przez 14  dni, estolan erytromycyny przez 7  vs 14  dni.”
  • „Zachorowanie na  krztusiec u  osoby z  kontaktu z  chorym: Nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy grupami otrzymującymi erytromycynę vs grupy nieleczone.”

Zastanówmy się przez chwilę. Antybiotyki, a szczególnie erytromycyna nie pomagają w profilaktyce u osób, które były eksponowane na bakterie B. pertussis. Ponadto mogą „nie osiągnąć  swoich celów” jeśli zostaną podane w drugiej fazie choroby. Czy istnieją dowody na to, że antybiotyki na pewno pomagają, nawet jeśli zostają podane w pierwszej kataralnej fazie choroby (co zdarza się w praktyce bardzo rzadko)? Jakie skutki wywołują podane w drugiej fazie choroby?

Przyjrzyjmy się temu po kolei.

Profilaktyka antybiotykowa u osób z bliskiego kontaktu

Meta-analiza publikacji na ten temat wykazała występowanie skutków ubocznych i brak wystarczających dowodów na jakąkolwiek skuteczność tej metody profilaktyki na liczbę zachorowań i ich przebieg wśród osób w wieku powyżej 6 miesiąca życia, które miały kontakt z chorującym (Cochrane Database Syst Rev 2007):

„There is insufficient evidence to determine the benefit of prophylactic treatment of pertussis contacts. Prophylaxis with antibiotic was significantly associated with side effects and did not significantly improve clinical symptoms, whoop, paroxysmal cough, number of cases who develop culture positive B. pertussis or paroxysmal cough for more than two weeks in contacts older than six months of age.”

Mimo braku podstaw autorzy zalecają profilaktykę antybiotykową u osób, które miały kontakt z chorującym i mają styczność z dziećmi w wieku poniżej 6 miesięcy życia.

Powyższy wynik meta-analizy stoi w wyraźnym konflikcie z obecną rekomendacją poddawania antybiotykoterapii wszystkich osób z kontaktu i oznacza, że ta rekomendacja (Medycyna Praktyczna 2006) nie ma żadnych podstaw naukowych i prowadzi ponadto do efektów ubocznych.

Skuteczność antybiotyków w pierwszej fazie choroby

Brak jest jakichkolwiek analiz skuteczności antybiotykoterapii w pierwszej kataralnej fazie choroby. Wniosek autorów publikacji z 2003 roku o braku weryfikacji skuteczności antybiotyków użytych w pierwszej fazie choroby nadal jest aktualny (Tozzi 2003):

“Despite recommendations that treatment be started early for improving the clinical course of the disease, most trials on the efficacy of antibiotics in patients with pertussis have focused on the eradication of B pertussis rather than on the duration of symptoms.”

W polskiej publikacji w następujący sposób opisano wątłe podstawy naukowe do stosowania antybiotykoterapii w pierwszej i drugiej fazie choroby i skuteczności tej terapii (Danielewicz 2007):

„Dane z piśmiennictwa sugerują, że wczesne włączenie makrolidów może przyczynić się do skrócenia czasu trwania choroby, natomiast stosowanie ich w fazie kaszlu spazmatycznego nie przynosi efektu (14).” [podkreślenia własne]

Referencja nr 14 odnosi się do niewielkiej liczby 46 chorujących tajwańskich dzieci, gdzie porównano czas trwania choroby między niemowlętami poddanymi antybiotykoterapii w pierwszej fazie choroby i dziećmi starszymi poddanymi poźniejszej interwencji antybiotykami (Pen-Yi Lin 2004).

Skuteczność antybiotyków w drugiej fazie choroby vs brak interwencji antybiotykowej

Dostępne publikacje z grupą chorych bez interwencji sugerują, że antybiotykoterapia zastosowana w drugiej fazie choroby nie zmienia przebiegu choroby a może ją nawet wydłużyć:

  • Jedyna publikacja z grupą bez interwencji antybiotykowej z 1969 roku uwzględniona w przeglądzie systematycznymCochrane Database Syst Rev 2007 nie stwierdza różnic w przebiegu choroby w porównaniu do grupy poddanej antybiotykoterapii:

„The clinical course of illness in the study by Bass (Bass 1969) was presented per individual patients and it was not possible to analyse these data accurately, however, the author reported that there was no significant difference in the subsequent course of illness in those groups receiving antimicrobial therapy when compared with the untreated control group.”

  • Już w początkowym okresie kiedy erytromycyna zaczęła być stosowana u osób z krztuścem obserwowano znikomy lub brak wpływu tego antybiotyku na przebieg choroby u osób w drugiej fazie choroby (Trollfors 1978)

„It is generally agreed that antibiotics have little or no effect on clinical course of whooping cough (1, 2, 3, 4). Only if medical treatment is started early in the catarrhal stage of the disease may the clinical course be somewhat modified (5, 6). Thus the principal aim of antibiotic treatment of uncomplicated pertussis is to reduce contagiousness.”

  • W póżniejszych badaniach i publikacjach pojawiają się obserwacje pokazujące, że erytromycyna przedłuża przebieg choroby (Farizo 1992):

„when treatment with erythromycin was initiated… the duration of cough tended to be even longer than for persons who did not receive erythromycin at all.”

  • Inna publikacja z badań klinicznych szczepionek przeciwkrztuścowych zawiera dane na temat czasu utrzymywania się kaszlu w zależności od podjętej terapii. Autorzy publikacji zaobserwowali, że w porównaniu do dzieci nieleczonych antybiotykami u dzieci po antybiotykoterapii kaszel utrzymywał się 6 do 11 dni dłużej, a kaszel spazmatyczny utrzymywał się od 4 do 13 dni dłużej  (Tozzi 2003):

„Children who received an antibiotic had a duration of cough 6 to 11 days longer and spasmodic cough 4 to 13 days longer than untreated patients.”

Podsumowanie: skuteczność antybiotykoterapii

Analiza dostępnej literatury medycznej prowadzi do następujących wniosków:

  • dostępne publikacje potwierdzają, że antybiotykoterapia jako profilaktyka u osób eksponowanych na bakterie B. pertussis nie przynosi jakiegokolwiek korzystnego efektu,
  • jedyny efekt antybiotykoterapii u osób chorych, czyli eliminacja bakterii B. pertussis z nosogardzieli nie ma wpływu na skrócenie okresu występowania objawów krztuścowych (co za paradoks!),
  • do dnia dzisiejszego brakuje jakichkolwiek dowodów wg standardów medycyny opartej na dowodach, że antybiotykoterapia w pierwszej fazie choroby przynosi oczekiwany efekt skrócenia okresu objawów krztuśca w porównaniu do grup kontrolnych bez interwencji antybiotykowej,
  • ponadto istnieje wiele obserwacji dowodzących, że antybiotykoterapia zaczęta w drugim stadium krztuśca ma negatywny wpływ na przebieg choroby w porównaniu do grup kontrolnych bez interwencji antybiotykowej.

Cena antybiotykoterapii

  • zaburzenie lub trwałe zmiany w jelitowej florze bakteryjnej,
  • możliwe zwiększenie ilości toksyn produkowanych przez zasiedlające jelita bakterie (np. Schulze 2000),
  • gastrologiczne skutki uboczne np. nawet u 30% pajcentów stosujących erytromycynę  (Langley 2004),
  • wzrost ryzyka wielomiesięcznego nosicielstwa bakterii opornych na antybiotyki  po interwencji azytromycyną lub klarytromycyną (Malhotra-Kuma 2007),
  • możliwość wpadnięcia w tak zwane „błędne koło antybiotykowe”,
  • i inne.